È nominato Assessore per gli Affari Generali della Segreteria di Stato nel 1987. Il 19 novembre 1988 riceve il titolo di Grande Ufficiale dell’Ordine al merito della Repubblica Italiana di iniziativa del Presidente della Repubblica Francesco Cossiga. Il 2 aprile 1992 è nominato Arcivescovo titolare di Grado e Segretario della Congregazione per il Clero. Riceve l’ordinazione episcopale da Giovanni Paolo II il 26 aprile 1992.

In qualità di Segretario della Congregazione per il Clero, organizza e promuove tutte le celebrazioni per i trent’anni della «Presbyterorum Ordinis» e per il cinquantesimo di sacerdozio di Giovanni Paolo II. Il 3 novembre 1997 è stato nominato Segretario Generale del Comitato e del Consiglio di Presidenza del Grande Giubileo dell’Anno 2000.

È stato anche Presidente della Peregrinatio ad Petri Sedem dal novembre 1997 al luglio 2001. Il 9 aprile 2001 è nominato Prefetto della Congregazione per l’Evangelizzazione dei Popoli. Da Giovanni Paolo II creato e pubblicato Cardinale nel Concistoro del 21 febbraio 2001, Diacono di Dio Padre misericordioso. Nomina ad Arcivescovo di Napoli e servizio presso l’Arcidiocesi partenopea.

Il 20 maggio 2006 papa Benedetto XVI lo nomina arcivescovo di Napoli: diventa il 122° Pastore dell’arcidiocesi. Il 1º luglio 2006 si svolge una solenne celebrazione in Duomo, preceduta dalla visita al quartiere di Scampia: un gesto simbolico che anticipa le tante iniziative di carità di cui si renderà protagonista. Nel 2006 diventa Balì Cavaliere di Gran Croce di Giustizia del Sacro Militare Ordine Costantiniano di San Giorgio (Casa di Borbone-Due Sicilie). Viene insignito anche del titolo di Balì di Gran Croce di onore e devozione del Sovrano Ordine Militare di Malta.

Il 21 ottobre 2007 accoglie Benedetto XVI in visita pastorale all’arcidiocesi. Il 25 gennaio 2008, durante il periodo dell’emergenza rifiuti di Napoli, dispone la traslazione e l’esposizione straordinaria delle reliquie di San Gennaro, parlando di momento grave per la città, sprofondata, a suo dire, «in una delle notti più buie della sua storia». Nel 2008 si reca in Russia per incontrare il patriarca ortodosso Alessio II; durante l’incontro consegna alla massima autorità ortodossa russa una reliquia di San Gennaro e una lettera autografa di Benedetto XVI.

Nel 2010 riceve il premio internazionale Testimoni di Santità dall’associazione Tu es Petrus, fondata dal giornalista Gianluca Barile. Il 29 dicembre 2016 ha aperto agli immigrati, agli indigenti e ai senza fissa dimora le porte del duomo di Napoli, dove hanno pranzato in occasione del Capodanno. Al compimento del 75º anno di età presenta le sue dimissioni dalla carica di arcivescovo, papa Francesco decide di confermarlo in carica “almeno per altri due anni”. Dopo aver guidato la Chiesa di Napoli nella delicata emergenza sanitaria dovuta alla pandemia da Covid-19, il 12 dicembre 2020 ha annunciato il suo successore, S. Ecc.za Mons. Domenico Battaglia, che gli è subentrato alla guida dell’Arcidiocesi il 2 febbraio 2021.